Proje 9

Projenin Özeti

Kolşisin başta Colchicum cinsi olmak üzere Colchicaceae familyasındaki bitkilerde bulunan önemli biyolojik aktivitelere sahip bir alkaloittir. Kolşisinin atropizomerizm ve amid grubunun bağlı olduğu karbon atomundaki kiral merkezden kaynaklanan kiralitesi maddenin biyolojik aktivitesi üzerinde çok önemli rol oynamaktadır, bu kiral merkezler ve kompleks üçlü halka sistemi nedeniyle kolşisinin sentezlenmesi doğal kaynaklardan elde edilen kolşisinden daha pahalıya mal olmaktadır. Bu nedenle ilaç ham maddesi olarak kullanılan kolşisin, sentez yoluyla değil doğal kaynaklardan elde edilmektedir. Ülkemiz, Colchicum türlerinin dünyadaki en önemli gen merkezi konumunda olmasına rağmen, günümüze kadar kolşisinin ticari olarak üretilmesine yönelik bir çalışması yapılmamıştır. Buna karşılık, önemli kolşisin kaynaklarından biri olan Colchicum speciosum Steven türünün tohumları kolşisin üreticisi firmalara değerinden düşük fiyatlarla ihraç edilmiştir. Kolşisin ve türevlerinin (kolşikozit ve demekolsin) sürdürülebilir üretimini sağlamak amacıyla daha önce yürütülen TÜBİTAK 1007 projesinde, bu alkaloitlerce zengin olduğu tespit edilen (105G068 sonuç raporu) Colchicum türlerinin kültürü yapılmıştır. Bu proje ile daha önce belirlenen türlerden etkin maddelerin tüketilmesi, saflaştırılması, farmasötik kalitede elde edilmesi ve pilot/endüstriyel ölçeklerde üretilmesi amaçlanmaktadır. Böylelikle, ülkemizde bugüne kadar gerçekleştirilememiş bir eksiklik giderilerek ulusal kaynaklarımızdan hareketle değerli bir ilaç etkin maddesinin üretiminin sağlanması hedeflenmektedir ve hem ülkemizin hem de uluslararası ilaç pazarının ihtiyaçlarının karşılanması planlanmaktadır. Bu projeden hareketle kolşisin ve tedavide kullanılan türevlerinden başka yeni yarı-sentetik kolşisin türevlerinin geliştirilmesi de planlanmaktadır.

Kolşisin sitotoksik bir ilaçtır, tübülin molekülüne bağlanarak mikrotübül oluşmasını inhibe eder ve hücre bölünmesini metafaz safhasında durdurarak sitotoksik etki oluşturur. Mikrotübül depolimerizasyonu, antimitotik ve apoptotik etkileri nedeniyle kolşisin ayrıca dar terapötik indekse sahiptir. Kolşisin, oral yolla uygulandıktan sonra jejunum ve ileumdan emilmekte, 30-90 dakika arasında plazma pik konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Enterositte kolşisini metabolize eden CYP3A4 ile kolşisini enterositten barsak lümenine atan enterositin luminal tarafında bulunan P-glikoprotein, ilacın absorpsiyonunda kişiye bağlı farklılıklar oluşmasına neden olmaktadır. Bu nedenle, oral yolla uygulanan kolşisinin absorpsiyonu bireyin fizyolojik özelliklerine bağlı olarak %24-45 arasında değişmekte ve kolşisin tedavisi uygulanan hastalarda tedaviye yanıt açısından büyük farklılıklar görülmektedir. Bu durum, kolşisinin dar terapötik indekse sahip olması nedeniyle, bazı hastalarda etkisizliğe neden olurken bazılarında ise toksisiteye neden olabilmektedir. Hastaların yaklaşık %20’si için, biyoyararlanımı yüksek daha etkili ve güvenli farmasötik dozaj şekillerine ihtiyaç duyulmaktadır. Tüm bunlara bağlı olarak, yaşam boyu tedavi gerektiren otoimmün rahatsızlıkları olan hastaların tedavisinde kolşisinin düşük yan etki profiline sahip, biyoyararlanımı yüksek formülasyonlarının geliştirilmesi önem taşımaktadır. Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) nin URL Pharma tarafından geliştirilen düşük yan etki profiline sahip kolşisin formülasyonuna verdiği ayrıcalıklı jenerik satış izni sayesinde, ürünün senelik satış hacmi 600 milyon dolara ulaşmıştır. Proje kapsamında, kolşisinin nanoemülsiyon, nanosüspansiyon, nanolipozom gibi ileri teknoloji nanotaşıyıcı formülasyonları geliştirilerek, ilacın gastrointestinal yoldan biyoyararlanımının artırılması, farklı bireylerde absorpsiyon değişkenliğinin ve toksisitenin azaltılması amaçlanmıştır. Ayrıca, kolşisinin günde tek doz uygulanan uzatılmış etkili tablet formülasyonları geliştirilerek yan etki profilinin düşürülmesi ve hasta uyuncunun artırılması amaçlanmıştır. Bu tip ileri teknoloji ürünlerinin geliştirilmesi ile uluslararası ilaç piyasasında rekabet edebilecek ve ülkemize gelir getirebilecek bir ürün geliştirilmiş olacaktır.

Hedeflenen Proje Çıktısı ve Sonucu