Proje 8

Projenin Özeti

IL-1 inflamasyona neden olan en güçlü sitokinlerden birisidir ve inflamazom ilişkili otoinflamatuvar hastalıklar başta olmak üzere çok sayıda inflamatuvar hastalığın patogenezinde kritik rol oynar. Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) hastalığı ülkemizde oldukça sık görülen herediter bir otoinflamatuvar hastalıktır ve hastaların yaklaşık %90 kadarı kolşisin ile tedavi edilebilmektedir. Bununla beraber, %10 kadar hastanın inflamasyon aktivitesi kolşisin ile yeterli düzeyde baskılanamamakta ve anti-IL-1 ilaçların kullanılmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Oldukça yüksek maliyetli olan anti-IL-1 ilaçları kullanmaya gereksinim duyan hastaların doğru seçimi için hastadan alınan öykü dışında yardımcı olabilecek güvenilir bir biyogösterge yoktur.Diğer taraftan, IL-1 sitokininin nadir otoinflamatuvar hastalıklar dışında, toplumda sık görülen ve yaygın ölüm ve işlev kaybı nedenleri arasında yer alan aterosklerotik damar hastalığı, metabolik sendrom ve nörodejeneratif hastalıklar gibi hastalıklarda da önemli rolünün olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu hastalıkların patogenezlerinde IL-1 artışının etkisini gösterebilecek bir biyogösterge bulunabilirse, anti-IL-1 etkili ilaçların kullanım alanınn genişlemesi ve kişiselleştirilmiş IL-1 etkisini azaltmayı hedefleyen tedavilerin daha yaygın olarak kullanılır hale gelmesi beklenmektedir.

Bu proje ile, AAA hastalığı model olarak kullanılarak artmış IL-1 aracılı inflamatuvar yanıtı ve kolşisin direncini tanımlamaya yönelik biyogöstergelerin geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Doğal bağışıklıkta, miyeloid kökenli hücrelerde artmış inflamasyon yanıtını ve kolşisine yanıtsızlığı araştırmak için, Dr. Mihai Netea ve arkadaşlarının doğal immün sistem hafızası (trained immunity) olarak tanımladıkları epigenetik ve metabolik değişikliklerin incelenmesi hedeflenmektedir. Yeni geçirilen bir infeksiyonun ardından miyeloid kökenli hücrelerde meydana gelen epigenetik değişiklikler (örneğin histonlarda H3K4me3, H2K27me, H3K9me2 şeklinde metilasyon değişikliklerinin oluşması) sonucu, proinflamatuvar genlerde haftalar ya da aylar sürebilen bir yeniden programlanma olmakta ve değişik etkenlerle tekrarlayan uyarılara hızlı ve artmış inflamasyon yanıtı gelişebilmektedir. Doğal immün sistemde yeniden programlanan gen ifadesi ve metabolik değişiklikler yoluyla, herediter otoinflamatuvar hastalıklarda gözlenen artmış (hiper)inflamatuvar yanıtla örtüşen bir inflamasyon yanıtı gelişmektedir. Bu nedenle, Mihai Netea grubu ile yürüttüğümüz işbirliği ile, AAA ve Behçet hastalığı olanlarda miyeloid kökenli hücrelerde gelişen epigenetik ve metabolik değişikler sonucu gelişen abartılı inflamasyon yanıtını ve tedavi direncini tanımlamaya yönelik çalışmalar başlatılmıştır.

Bu proje kapsamında yürütülecek çalışmalarla, IL-1 aracılığı ile oluşan gen ifade değişikliği paternleri (IL-1 imzası) ile epigenetik ve metabolomik değişikliklerin tanımlanması yoluyla, inflamasyonda IL-1 sitokininin etkisini gösteren güvenilir ve kullanışlı biyogöstergelerin geliştirilmesi hedeflenmektedir. Kolşisine yetersiz yanıtlı AAA hastaları ile diğer monogenik ve kompleks otoinflamatuvar hastalıklarda, IL-1 etkisini gösteren epigenetik ve metabolik değişiklikleri tanımlamaya yönelik çalışmalar için hasta örnekleri İstanbul Üniversitesi kliniklerinden toplanacak, bu örneklerin inceleme ve değerlendirilmesi İstanbul Üniversitesi ve Radboud Üniversitesi arasında ortak olarak gerçekleştirilecektir. Elde edilen veriler, daha sonra prospektif olarak toplanacak bağımsız bir veri setinde doğrulanacaktır. Biyogöstergelerin klinik kullanımı için test prosedürleri ve kitler geliştirmek, bu sayede IL-1 aracılı hastalıkların erken tanısını, hastalık aktivitesinin takibini ve kişiselleştirilmiş tedavilerinin yapılmasını sağlamak, ayrıca çevrimsel araştırmalarla yeni ilaçların geliştirilmesinde test olarak kullanılabilecek yöntemler geliştirmek temel amaçlardır.

Hedeflenen Proje Çıktısı ve Sonucu